根據(jù)《農(nóng)藥登記管理辦法》申請新農(nóng)藥登記時,應(yīng)當(dāng)同時提交新農(nóng)藥原藥和新農(nóng)藥制劑登記申請,并提供農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)品。

新的《農(nóng)藥登記資料要求》實施以來,中國農(nóng)藥登記變成了以風(fēng)險為導(dǎo)向的農(nóng)藥安全性評估策略,增加很多試驗資料要求,農(nóng)藥安全性評估周期長,新農(nóng)藥目前在中國登記費(fèi)用高且具有不確定性。對新農(nóng)藥登記有一定的抑制。但農(nóng)藥企業(yè)具有新農(nóng)藥登記內(nèi)在動力。

2022年1月29日,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部會同國家有關(guān)部委制定了《“十四五”全國農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》,為農(nóng)藥的發(fā)展指明了方向。

1)要求調(diào)整農(nóng)藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)。

面向重大病蟲防控和農(nóng)藥減量化要求,對標(biāo)《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄》和《環(huán)境保護(hù)綜合名錄》最新要求,支持發(fā)展高效低風(fēng)險新型化學(xué)農(nóng)藥,大力發(fā)展生物農(nóng)藥,逐步淘汰抗性強(qiáng)、藥效差、風(fēng)險高的老舊農(nóng)藥品種和劑型。 

2)建立農(nóng)藥研發(fā)創(chuàng)新體系,加強(qiáng)綠色農(nóng)藥研發(fā)。

面向重大病蟲草害防控需求,加強(qiáng)新型殺蟲劑、殺菌劑、除草劑等低風(fēng)險化學(xué)農(nóng)藥的原始創(chuàng)新,充分利用合成生物學(xué)技術(shù),加大微生物農(nóng)藥、植物源農(nóng)藥的研發(fā)力度。鼓勵納米技術(shù)在農(nóng)藥劑型上的創(chuàng)新應(yīng)用。

基于綠色發(fā)展,人民對美好生活的向往需要提供安全多樣的農(nóng)產(chǎn)品,對農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)綠色高質(zhì)量發(fā)展提出了更高要求。

現(xiàn)有品種結(jié)構(gòu)老化,登記使用15年以上的農(nóng)藥產(chǎn)品的占70%左右,農(nóng)藥產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重、抗藥性上升、殘留和環(huán)境風(fēng)險加大,亟需加快農(nóng)藥更新?lián)Q代,淘汰高毒高風(fēng)險農(nóng)藥。

重大病蟲害呈多發(fā)重發(fā)態(tài)勢,防控任務(wù)重。 

一方面,國內(nèi)農(nóng)藥企業(yè)生產(chǎn)集約化。推進(jìn)農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)兼并重組、轉(zhuǎn)型升級、做大做強(qiáng)。

另一方面,新農(nóng)藥的上市是企業(yè)銷量或利潤的增長點。

此外,我國對知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)力度持續(xù)增強(qiáng),中國將對中外資企業(yè)的知識產(chǎn)權(quán)一視同仁、同等保護(hù),激發(fā)全社會創(chuàng)新活力,持續(xù)優(yōu)化營商環(huán)境,境內(nèi)外企業(yè)有動力加大新農(nóng)藥的登記。

新農(nóng)藥登記成本高、風(fēng)險大,時間長。要把握好登記全過程,提高登記成功率,企業(yè)需要做好以下三個階段工作：

01  準(zhǔn)確的做好新農(nóng)藥登記項目立項和登記的成功率的評估,即登記預(yù)風(fēng)險評估。

02  做好試驗全程監(jiān)管。

包括試驗樣品的準(zhǔn)備和封樣、實驗室的挑選,試驗備案、試驗合同簽署、試驗計劃書的審核、試驗監(jiān)管、試驗報告審核以及報告按時回收等等,是試驗全程監(jiān)管過程。 

由于試驗牽涉到產(chǎn)品化學(xué)、毒理、藥效、殘留生態(tài)毒理和環(huán)境行為等試驗,試驗領(lǐng)域涉及面廣,有的試驗復(fù)雜 、要求條件高、難度大,一旦出現(xiàn)不利的結(jié)果會影響中國乃至全球登記,因此應(yīng)有毒理、環(huán)境、殘留等的登記專家對試驗進(jìn)行全程監(jiān)管,減少試驗不利結(jié)果出現(xiàn)。

03  做好登記資料的歸納、總結(jié),對產(chǎn)品/或資料的問題做出科學(xué)解釋和應(yīng)對,從而制作成一套資料完整和科學(xué)的登記資料。

新農(nóng)藥登記規(guī)劃是做好新農(nóng)藥登記的立項評估,做好項目風(fēng)險控制。

企業(yè)首先要做好新農(nóng)藥登記的成功率評估,即登記項目的預(yù)風(fēng)險評估。對所有擬批準(zhǔn)實施項目應(yīng)有一個登記成功率的要求。登記成功率的高低取決于企業(yè)承受登記風(fēng)險的壓力,如果今后由于政策變化登記成功率明顯降低,將導(dǎo)致登記項目的取消和延遲。

登記立項還要準(zhǔn)確預(yù)計登記費(fèi)用和登記周期,開展產(chǎn)品上市后的市場調(diào)查、并對未來幾年的銷量和價格進(jìn)行預(yù)測,形成新農(nóng)藥登記項目的效益評估。

當(dāng)?shù)怯涃M(fèi)用和登記周期有重大變化時,如項目的整體費(fèi)用變化超過10%,或登記周期變化過大時會導(dǎo)致項目的重新評估,甚至?xí)?dǎo)致項目推遲或停止。

因此,需要有豐富新農(nóng)藥登記經(jīng)驗團(tuán)隊或咨詢公司對新農(nóng)藥登記項目進(jìn)行預(yù)風(fēng)險評估,并提供較為可靠的登記費(fèi)用和登記周期,以便登記企業(yè)做好項目風(fēng)險控制。

根據(jù)試驗難易和試驗的重要性,對一些在國內(nèi)試驗開展得較少、技術(shù)要求高、試驗周期長、費(fèi)用高、這些試驗會對登記造成很大的影響。

01  放射性標(biāo)記的植物體代謝試驗、動物中代謝試驗和環(huán)境歸趨試驗。

按照新的《農(nóng)藥登記資料要求》,新化學(xué)農(nóng)藥登記,殘留應(yīng)提供3-5種作物放射性標(biāo)記植物體代謝資料,如果登記作物為動物飼料和食料,還需要提供放射性標(biāo)記動物中代謝試驗資料。

環(huán)境歸趨試驗中的土壤好氧代謝試驗、土壤厭氧代謝試驗和水-沉積物系統(tǒng)好氧代謝試驗也應(yīng)提供有效成分的放射性標(biāo)記物試驗。

此類試驗周期長、難度大、費(fèi)用高,并以此確定殘留和環(huán)境中的主要代謝物,會影響殘留試驗,并衍生出主要代謝物毒性試驗、代謝物土壤好氧代謝試驗和土壤厭氧代謝試驗水-沉積物系統(tǒng)好氧代謝試驗、代謝物在水中的分析方法及驗證試驗和在土壤中的分析方法及驗證試驗、代謝物環(huán)境毒理試驗以及環(huán)境風(fēng)險評估。

試驗結(jié)果會對產(chǎn)品在中國以及全球登記會產(chǎn)生影響。

02  亞慢性毒理試驗、特殊毒性試驗和毒代動力學(xué)試驗。

根據(jù)新的《農(nóng)藥登記資料要求》,化學(xué)農(nóng)藥新農(nóng)藥登記時要求亞慢性經(jīng)口毒性試驗和亞慢(急)性經(jīng)皮和吸入毒性試驗,提供兩種嚙齒類動物慢性毒性和致癌性試驗資料、兩種哺乳動物致畸性試驗資料、生殖毒性試驗資料以及毒代動力學(xué)試驗資料。

由于該試驗對實驗室、動物和飼養(yǎng)條件要求高,試驗周期長、費(fèi)用高,試驗結(jié)果會影響ADI建立,毒理健康風(fēng)險評估和膳食風(fēng)險評估,嚴(yán)重時影響該產(chǎn)品在中國和全球的登記。

試驗結(jié)束/風(fēng)險評估完成后,項目進(jìn)入到資料整理、準(zhǔn)備、歸納和匯總階段,如何把握農(nóng)藥登記資料的科學(xué)性和完整性,以通過部農(nóng)藥檢定所和有關(guān)專家的評審？這是登記關(guān)鍵階段之一。

首先,參照《農(nóng)藥登記資料要求》、登記政策及相關(guān)規(guī)范性文件核查登記資料的完整性。該過程也是對登記立項規(guī)劃、試驗報告和資料編寫的審查和再次確認(rèn)。

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其次,每一個產(chǎn)品都有自己的特性,如何將產(chǎn)品化學(xué)、毒理、藥效、殘留、環(huán)境行為和生態(tài)毒理資料,原藥和制劑資料形成一個整體,找出各資料之間的相互關(guān)系,對產(chǎn)品及登記資料可能在評審中遇到的問題進(jìn)行科學(xué)的解釋和應(yīng)對,比如原藥理化性質(zhì)與原藥的環(huán)境歸趨,制劑理化性質(zhì)與某些毒理試驗和某些環(huán)境毒理試驗,藥效與殘留、某些環(huán)境毒理試驗、健康風(fēng)險評估、環(huán)境風(fēng)險評估,殘留與毒理、環(huán)境行為和風(fēng)險評估與毒理之間的關(guān)系等等。

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最后,建議登記資料準(zhǔn)備好后,找登記經(jīng)驗豐富的專家和代理機(jī)構(gòu)對資料進(jìn)行再次審核。

根據(jù)新的《農(nóng)藥登記資料要求》,化學(xué)農(nóng)藥新農(nóng)藥登記時要求提供殘留和環(huán)境主要代謝物毒性資料已評價該代謝物是否是相關(guān)代謝物。

目前,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所要求提供代謝物的急性經(jīng)口毒性、AMES、體外染色體畸變和體外基因突變等三項致突變試驗和90天亞慢經(jīng)口毒性試驗。這些試驗要求代謝物提供樣品數(shù)量大,代謝物樣品合成難度大、周期長,并存在不確定性,嚴(yán)重影響新化學(xué)農(nóng)藥登記。

在2020年和2021年新政下,很多新化學(xué)農(nóng)藥登記都是因為代謝物毒性資料問題而沒有通過。但我們驚喜的看到農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥檢定所正就該問題進(jìn)行研究。希望不久能出臺一個既能科學(xué)評價主要代謝物和相關(guān)雜質(zhì)毒性,又能解決企業(yè)新農(nóng)藥登記的難點政策。

目前我國GLP數(shù)據(jù)與OECD-GLP數(shù)據(jù)的不能互認(rèn),境外OECD-GLP數(shù)據(jù)不能用于國內(nèi)農(nóng)藥登記,境外農(nóng)藥企業(yè)進(jìn)行新農(nóng)藥登記需要在中國進(jìn)行全套國內(nèi)GLP試驗。

而國內(nèi)企業(yè)在國內(nèi)進(jìn)行全套國內(nèi)GLP試驗后,如要在境外取得登記,需要重新在OECD-GLP實驗室進(jìn)行試驗。增加境內(nèi)外企業(yè)新農(nóng)藥登記成本。會影響了境內(nèi)外企業(yè)在國內(nèi)的新農(nóng)藥登記。

2021年3月,中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會、中國獸藥工業(yè)協(xié)會和植保中國協(xié)會聯(lián)合組織了OECD良好實驗室操作規(guī)范(GLP)、試驗指南和數(shù)據(jù)互認(rèn)(MAD)在線研討會,旨在增進(jìn)中國醫(yī)藥、化妝品、獸藥、農(nóng)藥、工業(yè)化學(xué)品、新化學(xué)物質(zhì)以及食品添加劑等化學(xué)品行業(yè)對經(jīng)合組織GLP規(guī)范及試驗準(zhǔn)則的了解、加強(qiáng)中國與經(jīng)合組織互認(rèn)方面的交流,促進(jìn)中國化學(xué)品行業(yè)GLP體系的建設(shè)和發(fā)展。

OECD 環(huán)保司官員,國家商務(wù)部國際關(guān)系司、農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥管理司,糧農(nóng)組織官員參加會議。隨著中國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,出口在國際比重越來越大,OECD組織離不開中國的參與,中國也離不開OECD組織的支持。

在農(nóng)藥方面中國加入OECD組織意義有： 

我們有理由相信中國政府和OECD組織進(jìn)行進(jìn)一步合作,推動試驗數(shù)據(jù)的互認(rèn)。

2020年和2021年新政下國內(nèi)企業(yè)新農(nóng)藥登記共有21個新農(nóng)藥取得登記。其中化學(xué)農(nóng)藥4個,生物源農(nóng)藥17個。4個新化學(xué)農(nóng)藥中喹草酮和硫蟲酰胺為國內(nèi)首創(chuàng)化學(xué)農(nóng)藥,丙硫菌唑和環(huán)磺酮為拜耳專利過期農(nóng)藥的登記。

很多國內(nèi)企業(yè)進(jìn)行了丙硫菌唑和環(huán)磺酮登記立項,按照新政資料要求進(jìn)行試驗,并提交了登記申請,但通過率還是很低的。

那么在這種情況下,國內(nèi)外的企業(yè)應(yīng)該怎么做？

1)國內(nèi)創(chuàng)新農(nóng)藥登記立項和規(guī)劃

企業(yè)應(yīng)做好產(chǎn)品登記立項的預(yù)風(fēng)險評估和效益評估,制定出控制項目風(fēng)險的標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)對試驗全過程監(jiān)管,降低登記風(fēng)險。

對于一個全新的化學(xué)物來說,如何準(zhǔn)確的預(yù)估試驗費(fèi)用和試驗周期是比較困難的,因此在項目立項時應(yīng)容許登記費(fèi)用和登記周期的偏差大一些,以補(bǔ)充一些額外的試驗。

2)專利即將/或過期產(chǎn)品新農(nóng)藥登記立項和規(guī)劃

由于這些產(chǎn)品已在歐盟/美國、日本等OECD國家取得登記,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部和部農(nóng)藥檢定所是否對境外和國內(nèi)企業(yè)的這類新農(nóng)藥登記資料的評審采用一致的標(biāo)準(zhǔn),參考EFSA/US EPA評審資料, 由于新農(nóng)藥登記成本高,希望企業(yè)在登記立項時要全面考慮,降低登記風(fēng)險。

目前由于國內(nèi)GLP數(shù)據(jù)與OECD-GLP數(shù)據(jù)的互認(rèn)問題和主要代謝物毒性資料要求對境外企業(yè)新化學(xué)農(nóng)藥登記有一定影響,2020年和2021年新政下只有6個新農(nóng)藥登記, 其中5個化學(xué)農(nóng)藥,1個生物源農(nóng)藥。 

相比于以前,新農(nóng)藥登記數(shù)量明顯減少,登記通過率明顯降低。但境外企業(yè)離不開中國市場,銷售的增長離不開新農(nóng)藥的登記。2020年和2021年取得登記的產(chǎn)品都成了市場的寵兒,相比于增高登記費(fèi)用,完全是可以承受的。

由于新農(nóng)藥登記周期長,如何做好對中國農(nóng)藥登記政策的預(yù)判,做好對新農(nóng)藥登記規(guī)劃和布局、降低登記的風(fēng)險是境外企業(yè)應(yīng)該考慮的問題,如果在中國市場采用一味消極策略,可能會導(dǎo)致市場的丟失和國內(nèi)廠家的搶先登記。

境外企業(yè)在當(dāng)前應(yīng)該著重考慮以下兩個問題：

1. 2020年年底前按新的《農(nóng)藥登記資料要求》進(jìn)行過新農(nóng)藥登記申報農(nóng)藥產(chǎn)品。雖然很多試驗是境外GLP報告,但已有一套按照《農(nóng)藥登記資料要求》較為完整的登記資料。如何在國內(nèi)進(jìn)一步進(jìn)行補(bǔ)充試驗和登記的規(guī)劃？如何重新進(jìn)行申報？這是對境外企業(yè)考驗。

2. 根據(jù)中國市場需求,應(yīng)在中國開發(fā)和登記的新農(nóng)藥。如何做好新農(nóng)藥登記的立項、規(guī)劃和在中國進(jìn)行試驗的安排,這是對政策的一個預(yù)判。

瑞歐科技在農(nóng)藥登記領(lǐng)域耕耘多年,尤其對于當(dāng)前的新農(nóng)藥登記有著豐富的項目經(jīng)驗和成功案例,擅長農(nóng)藥登記全流程中藥效試驗設(shè)計、風(fēng)險評估、代謝物識別、試驗監(jiān)理等關(guān)鍵步驟,能夠全面解決中國農(nóng)藥登記過程中的難點問題。