RDC No.294全文共5章及4個附件。第四章規(guī)定了毒性分級標準及農藥產品毒性比較原則,附件Ⅳ中詳細說明了各種情況下的毒性分級標準。以下為第四章和附件Ⅳ的全文翻譯。 

第四章  毒性分級

第一節(jié)  分級類別

       

第三十七條  毒性分級采用全球化學品統(tǒng)一分類和標簽制度(GHS)的標準。

       

ANVISA將會評估更新的GHS分類和標簽的一般標準和指南,并在必要時將此更新加入特定的登記相關的法規(guī)。

       

第三十八條  對于急性經口毒性(經口LD50)、經皮毒性(經皮LD50)和吸入毒性(吸入LC50),產品應按附件Ⅳ第1節(jié)的規(guī)定分類為第1至5級或不分級(unclassified)。

       

農藥、助劑和木材防腐劑的毒性分級為五級之一或不分級,是根據急性經口、經皮或吸入毒性實驗結果中最嚴重的結果進行分級的。

       

在已知農藥中某種成分對健康有顯著的不利影響,不論可逆的或不可逆的,急性的或遲發(fā)的,都應該按照GHS混合物分類標準,將農藥按照附件Ⅳ中第2和第3節(jié)的規(guī)定分級。

       

原藥產品根據各種毒理學實驗結果進行毒性分級。

       

根據2002年第4.074號法令,在巴西僅用作為研究和實驗目的而登記的農藥和相關產品,因其對人類健康的危害分類尚不清楚,ANVISA無法對其進行毒性分級,但在此類產品的標簽上必須清楚列出對其處理和應用時應采取的必要的預防措施和注意事項,以盡可能避免用戶接觸。

       

第三十九條  農藥急性毒性分級,在產品標簽上需有相應可識別的名稱和顏色,具體如下：

       Ⅰ級：劇毒產品-紅色帶；

       Ⅱ級：高毒產品-紅色帶；

       Ⅲ級：中等毒產品-黃色帶；

       Ⅳ級：低毒產品-藍色帶；

       Ⅴ級：不太可能造成急性損傷的產品-藍色帶；

       Ⅵ不分級：不分級產品-綠色帶。

       原藥產品不需要毒性分級名稱和色帶標識。

       

第四十條  生物來源的產品,根據相應法規(guī)可豁免提交毒理實驗報告,并被視為不分級產品。

       

第四十一條  農藥的急毒分級和危害說明可根據已檢測的助劑、雜質或其他類似產品的毒理學特征和濃度來確定,但必須提交必要的研究數據以從技術上證明以上推斷。

       

第四十二條  按附件Ⅳ第4節(jié)規(guī)定的類別、描述和標準,將農藥產品按致突變性分級。

       

第四十三條  按附件Ⅳ第5節(jié)規(guī)定的類別、描述和標準,將農藥按致癌性分級。

       

第四十四條  按附件Ⅳ第6節(jié)規(guī)定的類別、描述和標準,將農藥按生殖毒性分級。

      

 如果某產品疑似對哺乳或哺乳途徑造成不良影響時,產品應被歸入附加類別。

       

第四十五條  如果出現額外的研究數據與毒性分級相關,ANVISA可自行決定或要求提交進一步研究數據以對該產品重新分級。

       

第四十六條  產品標簽和包裝上的危害說明應來自于相關毒理學實驗結果和毒性分級,該毒理學結果和毒性分級根據本決議附件Ⅳ中規(guī)定的標準來確定。

       

根據GHS混合物分級標準中對產品組分的限制,產品危害說明中必須包括有關特定靶標器官毒性、致突變性、致癌性和生殖毒性的信息,否則不予批準登記。 

第二節(jié)  農藥及相關產品的毒性比較

       

第四十七條  為進一步檢查新登記的農藥及相關產品的毒性,應當與已注冊的農藥及相關產品,根據提交的產品定性和定量組分聲明,在相同有效成分、相同劑型、相同(或較低)含量情況下進行毒性比較。

       

第四十八條  符合第四十七條比較標準的農藥或相似產品,如果該新登記的產品被歸入比所有已登記產品毒性更高的分級,則該登記申請將被駁回。

附件Ⅳ毒性分級

第1節(jié)  急性經口(經口LD50)、經皮(經皮LD50)和吸入(吸入LC50)的毒性分級

1.1  根據急性經口、經皮和吸入毒性結果,產品標簽和使用手冊上應顯示的毒性分級及名稱見表1。

1.2  表1數值是根據對擬分級產品進行的急性經口、經皮和吸入毒性實驗結果得出的經口LD50、經皮LD50和吸入LC50的近似值。

表1 根據急性經口(LD50)、經皮(LD50)和吸入(LC50)結果進行的毒性分級

Category 類別		1級	2級	3級	4級	5級	Unclassified 不分級
分級名稱		劇毒	高毒	中等毒	低毒	不太可能造成急性損傷	不分級
經口暴露途徑(mg/kg b.w.)		≤5	>5 - 50	>50 - 300	>300 - 2000	>2000 - 5000	> 5000
經皮暴露途徑(mg/kg b.w.)		≤50	>50 - 200	>200 - 1000	>1000 - 2000	>2000 - 5000	> 5000
吸入暴露途徑	氣體 (ppm/V)	≤100	>100 - 500	>500 - 2500	>2500-20000	>20000 - 50000
	蒸汽 (mg/L)	≤0.5	>0.5 - ≤2.0	>2.0 - ≤10	>10 - ≤20	>20 - 50
	固體和液體產品(mg/L)	≤0.05	>0.05 - 0.5	>0.5 - 1.0	>1.0 - 5.0	>5.0 - 12.5

 

1.3 表1中吸入毒性的濃度限值基于4小時試驗暴露。

1.4 如果在實驗過程中未觀察到死亡率,則根據當前試驗計劃進行的吸入LC50實驗結果將不會用于毒性分級。但這些信息可用于危害聲明。

1.5 在下列情況下,產品被歸為第5級：

    a. 如果以LD50或LC50值無法判定其它危害分級；

    b.如果有可靠的信息并表明對人類有顯著的毒性作用；

    c.當經口、吸入或經皮測試達到4級仍然沒有觀察到動物死亡；

    d. 當測試達到4級,有證據表明存在毒性的臨床癥狀(不包括腹瀉、毛發(fā)豎立和蓬亂)；

    e. 有可靠的證據表明對其它動物有潛在的嚴重急性影響。

 

1.6 當提交的產品數據不符合第1.5項中規(guī)定的任何標準時,該產品被列入不分級。

 

第2節(jié) 單次暴露對特定靶器官毒性的分級

 

2.1 對于特定的靶標器官有毒性的產品,按表2中分為1級、2級或3級危害。 

表2 單次暴露對特定靶器官毒性分級

類別	描述和分級標準
1級	對人類產生顯著毒性的產品或基于實驗動物研究證據的產品,可以假設在單次暴露后對人類產生顯著毒性的可能性。 該分級基于： a. 人類病例或流行病學研究中可靠和高質量的證據；或 b.在適當的實驗動物研究中觀察到,在低暴露濃度下會產生與人類健康相關的顯著或嚴重毒性作用。
2級	基于實驗動物研究證據的某產品可能會在單次接觸后對人體健康產生危害。 該分級基于對適當動物的研究觀察,在中等暴露濃度下產生與人類健康相關的毒性效應。 在特殊情況下,人類的證據也可以作為這一分級的分級依據。
3級	對特定靶器官的短期影響。 對靶標器官有影響,但產品可能不符合上述第1級和第2級的分類標準。這些是在暴露后短時間內對人體功能產生不利影響,人類可以在合理的時間內恢復,而不會導致結構或功能的顯著改變。這一分級只包括麻醉作用和呼吸道刺激。

 

2.2 對于這些分級,必須確定主要受該產品影響的特定靶器官/系統(tǒng),否則將該產品定為一般毒物。靶器官確定的,分級中應當將特定的靶器官列入。

 

第三節(jié) 重復暴露情況下對特定靶器官的毒性分級

 

3.1 對于特定的靶標器官有毒性的產品,按表3中分為1級或2級危害。 

表3 重復暴露下對特定靶器官毒性分級

類別	描述和分級標準
1級	對人體產生顯著毒性的產品,或者根據實驗動物研究的證據,可以推測在反復接觸后對人體產生顯著毒性的可能性。 該分級基于： a. 人類病例或流行病學研究中可靠和高質量的證據；或 b. 在適當的實驗動物研究中觀察到,在低暴露濃度下會產生與人類健康相關的顯著或嚴重毒性作用。
2級	基于實驗動物研究證據的產品可被假定在反復暴露后對人類健康造成損害。 這一分級是根據在適當的動物中進行的研究觀察得出的,在適當的暴露濃度下,會產生與人類健康有關的重大毒性影響。 在特殊情況下,如果人類的證據不足以確保將產品歸入第1級,或根據影響的性質或嚴重程度將產品歸入此分級。

 

3.2 對于這些分級,必須確定主要受該產品影響的特定靶器官/系統(tǒng),否則將該產品定為一般毒物。靶器官確定的,分級中應當將特定的靶器官列入。

 

第4節(jié) 致突變性分級

 

4.1 對于致突變性,按表4中分為1A級、1B級或2級危害

4.2 不屬于1A、1B或2級的產品不應按致突變性分級。

4.3 研究結果表明,生殖細胞中的非致突變性遺傳毒性效應也可被視為致突變性分級第1B和第2級產品分級證據權重的一部分。

 

表4  致突變性分級

類別	描述和分級標準
1A	已知的會誘導人類生殖細胞突變的產品。 此分級是基于人類流行病學研究的陽性結果。
1B	可能會誘導人類生殖細胞突變的產品。 該分級基于： a. 研究結果顯示對人類生殖細胞有致突變作用,但未證明后代遺傳性；或 b. 哺乳動物生殖細胞體內致突變性研究的陽性結果；或 c. 哺乳動物體細胞體內致突變性研究的陽性結果,以及該產品有可能導致生殖細胞突變的證據；或 d.在沒有對生殖細胞進行體內致突變性研究的情況下,哺乳動物體細胞體內致突變性研究的陽性結果。
2級	有引起基因毒性作用的跡象,但沒有引起生殖細胞突變的證據的產品。 該分級基于： a. 哺乳動物體細胞體內致突變性研究的陽性結果,結合體內生殖細胞致突變性研究的陰性結果； b. 體內體細胞非誘變性遺傳毒性實驗的陽性結果,并有體外致突變實驗的陽性結果做支持； c.體外哺乳動物細胞致突變實驗結果呈陽性,并結合受試物與生殖細胞中已知的誘變劑的構效關系的證據。

 

第5節(jié) 致癌性分級

 

5.1 關于致癌性,產品按表5分為1A、1B或2級

5.2 不屬于1A、1B或2級的產品不應分為致癌性產品。 

表5：致癌性分級

類別	描述和分級標準
1A	已知對人類具有致癌可能的產品。 這一分級是基于人類研究中致癌性的充分證據,建立了人類接觸產品與人類癌癥發(fā)生之間的因果關系。
1B	可能對人類有致癌可能性的產品。 該分級基于： a. 對人類致癌性的證據有限,但對實驗動物有足夠的致癌性證據；或 b. 對實驗動物有足夠的致癌性證據,但沒有對人類致癌的證據；或 c. 人類致癌性的有限證據以及實驗動物研究中致癌性的有限證據,在科學判斷的基礎上逐個評估。
2級	疑似對人體有致癌性的產品。 該分級基于有限的人類證據或有限的實驗動物研究證據,其中證據不足以將產品歸入第1類,根據科學判斷逐個評估。

 

第6節(jié) 生殖毒性分級

 

6.1 按表6所列標準,產品被分為生殖毒性1A、1B或2級。 

表6 生殖毒性分級

類別	描述和分級標準
1A	已知對人類有生殖毒性的產品。 這種分級是基于該產品會引起人類生殖方面的不良影響： a. 在人類生殖生理學方面；或 b. 對人類胚胎、胎兒或新生兒發(fā)育的影響。
1B	可能對人類造成生殖毒性的產品。 該分級基于： a. 在實驗動物身上有充分證據表明該產品會引起不良反應： 1.在人類的生殖生理學中；或 2. 關于人類胚胎或新生兒的發(fā)育； b. 在人類身上的有限證據,加上在實驗動物研究中的充分證據,證明該產品會造成不良影響： i. 在人類生殖生理學中；或 ii.關于人類胚胎或新生兒的發(fā)育； 在沒有其他對生殖生理或胚胎或新生兒發(fā)育的毒性影響的情況下,應提供明確數據證明有不利影響。如果副作用與其他毒性作用同時發(fā)生,則不應將副作用視為非特定于其它作用的次要后果。
2級	疑似對人類造成生殖毒性的產品。 該分級是基于有限的證據無法將產品歸為1級(產品會造成不良影響)時： a. 人類或實驗動物的生殖生理學； b.關于人類或實驗動物的胚胎或新生兒發(fā)育； 在沒有對生殖生理學或胚胎胎兒或新生兒發(fā)育產生其他毒性影響的情況下,數據應提供證據證明其有不利影響。如果與其它毒性效應同時發(fā)生,則不應將副作用視為其他效應的非特定次要后果。
用于哺乳或哺乳目的的附加分級	懷疑對哺乳或哺乳途徑有不良影響的產品。 該分級基于： a. 人類的證據表明母乳喂養(yǎng)期間對嬰兒有危險；或 b. 從一至兩代的研究結果中清楚地證明,該產品通過母乳轉移或對母乳質量產生不良影響,因而對后代產生不利影響； c.毒代動力學研究表明活性成分、助劑、雜質或代謝物可能以潛在毒性水平存在于母乳中。

 

6.2 不屬于1A、1B或2級的產品不應歸為生殖毒性。

6.3 出于對危害報告的目的,應單獨考慮對生殖生理、對胚胎或新生兒發(fā)育、對哺乳或哺乳途徑的不利影響。

6.4 干擾哺乳的產品或可能存在于母乳中的產品,包括代謝物,其數量足以引起嬰兒健康的關注,與對生殖生理學的不利影響和對胚胎胎兒發(fā)育或新生兒的不利影響分開評估分級。

 

第7節(jié) 農藥的皮膚腐蝕或皮膚刺激性分級

 

7.1 關于腐蝕性或皮膚刺激性,產品應根據皮膚腐蝕/刺激試驗中觀察到的皮膚反應的分級或針對證據權重的階段試驗策略的結果,按照表7中所列標準,將產品分為1、2或3級。 

表7：腐蝕或皮膚刺激性分級

類別	描述和分級標準
1級	有可能導致皮膚腐蝕的產品 該分級基于： 在暴露長達4小時后,至少1只動物的皮膚組織遭到破壞,導致整個表皮可見的壞死并到達真皮。
2級	有可能引起皮膚刺激的產品 該分級基于： a. 測試的3只動物中至少有2只,紅斑/疤痕或水腫的平均評分≥2.3且≤4,通過讀取去除敷貼后24、48和 72小時內觀察到的皮膚反應確定,或者在后期反應的情況下,皮膚反應出現后連續(xù)觀察3天；或 b. 至少2只受試動物,在正常14天的觀察期內持續(xù)炎癥,考慮脫毛(有限區(qū)域)、角化過度、增生和剝落等癥狀；或 c.動物之間反應存在明顯差異的情況,在與產品接觸有關的單個動物中具有明確的陽性影響,但不符合上述針對該級定義的標準。
3級	有可能引起輕微皮膚刺激的產品 該分級基于： a. 在3只受試動物中,至少有2只在取下敷貼后24、48和72小時內觀察到的皮膚反應讀數中確定紅斑/猩紅或水腫的平均得分為1.5和<2.3,或在出現延遲反應的情況下,出現皮膚反應后連續(xù)觀察3天(不屬于上述分級類別時)。

 

7.2 不屬于1、2或3級的產品不應歸為皮膚腐蝕或刺激性。

 

第8節(jié) 眼睛腐蝕或刺激性分級

 

8.1 關于眼睛腐蝕或刺激,應根據在眼睛腐蝕/刺激試驗中觀察到的眼睛損傷程度,或根據接近證據權重的階段試驗策略的結果,根據表8中列出的標準,將產品分為1級或2級。 

表8：眼睛腐蝕或刺激性分級

類別	描述和分級標準
1級	有可能造成嚴重眼部損傷/不可恢復的眼部影響的產品 該分級基于： a. 在21天觀察期內,至少有一只動物的角膜、虹膜或結膜影響尚未恢復或預計不會完全恢復； b.測試的3只動物中至少有2只,角膜混濁的平均評分≥3或刺激>1.5,根據產品給藥后24、48和72小時觀察到的眼部損傷讀數確定。
2級	有可能引起眼睛刺激性/可恢復的眼睛影響的產品 該分級基于： a. 測試的3只動物中至少有2只,角膜混濁≥1,或虹膜炎≥1,或結膜發(fā)紅≥2,或結膜水腫≥2,通過在產品給藥后24、48和72小時內觀察到的眼部損傷讀數確定,并在21天的觀察期內這些眼部損傷完全恢復。

 

8.2 不屬于1級或2級的產品不應歸為眼睛腐蝕或刺激性。

 

第9節(jié) 皮膚致敏性分級

 

9.1 關于皮膚致敏,產品應根據過敏反應、皮膚接觸后的過敏反應、皮膚致敏試驗中觀察到的過敏反應、分階段檢測策略的結果(接近證據的權重),或在人體研究中有皮膚致敏的證據,根據表9中列出的標準,將產品歸為1級。 

表9 皮膚致敏性分級

類別	描述和分級標準
1級	有可能引起皮膚致敏的產品 該分級基于： a. 人體中的證據表明該產品會導致相當多的人皮膚過敏；或 b.實驗動物研究的陽性結果。

 

9.2 不屬于1級的產品不被歸為皮膚致敏產品。

 

第10節(jié) 呼吸道致敏性分級

 

10.1 關于呼吸道致敏,應根據在實驗動物研究中觀察到的氣道超敏反應,或在人體研究中有呼吸道致敏證據的情況下,根據表10中列出的標準,采用證據權重的方法,將產品歸為1級。

 表10 呼吸道致敏性分級

類別	描述和分級標準
1級	可能引起呼吸道致敏的產品 該分級基于： a. 根據技術評估,人類有證據表明該產品可能導致特定的呼吸過敏癥；或 b.基于技術評估的實驗動物研究的證據或陽性結果。

 

10.2 不屬于1級的產品不被歸為呼吸道致敏性。

10.3 登記申請者應在懷疑產品或其組分具有呼吸道致敏性時進行報告。